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2018年4月27日 (金)

Science タバコ煙の歯周組織への影響 ②

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 禁煙と歯周病に関連する基礎研究を行う際、タバコ煙の主要な成分であるニコチン、あるいはその代謝産物であるニコチンが試料として多用される。しかしながら、ニコチンはタバコ煙の主要な成分であるものの、喫煙により引き起こされる数々の疾患は、4000種類とも7000種類ともいわれるタバコ煙構成成分によってその病態が形成される。そのため、タバコ煙の全体的な影響を検討するために培養中にタバコの煙を溶かして作成するタバコ煙抽出物(cigarette smoke extract : CSE)、実験用のタバコ煙を溶媒に溶出して作成するタバコ煙濃縮物(cigarette smoke condensate : CSC)も研究に供される。
 実験動物においては、ニコチンやCSCを投与する方法の他に、特殊装置を用いて動物に直接タバコの煙を曝露させる方法もある。疫学的には喫煙と歯周病の関連性について、もはや疑うべくもなく、基礎研究による喫煙と歯周病発症・治癒遅延等のメカニズムの解明が必要であるが、そのための統一した試料や実験条件が存在しないことは、今後の検討すべき課題と思われる。
 歯根膜は、歯槽骨やセメント質などの硬組織を形成する骨芽細胞や、セメント芽細胞を含む様々な細胞へ分化できる未分化な間葉系幹細胞が存在することが報告されている。我々はマウス歯根膜より樹立した数千の細胞株のうち、最も高い硬組織形成能を有する歯根膜細胞株を用いてニコチンが歯根膜細胞の細胞分化能に及ぼす影響について検討した。
 ニコチンは、タバコ煙の粒子相・ガス相のいずれにおいても高比率で含まれている代表的な主成分である。ニコチンは神経伝達物質であり、イオンチャネル型のレセプターであるニコチン様アセチルコリンレセプター(nicotinic acetylcholine receptor : nAChR)に結合する。nAChRは多数のサブユニット(α1~10、β1~4、γ、δ、他)が単独、もしくは複数のサブユニットが5量体を形成し、主に神経筋接合部におけるシグナル伝達に関与。
 歯根膜細胞において複数のnAChRサブユニットが発現しており、ニコチン存在下で細胞内カルシウム流入が認められたことから、歯根膜細胞には機能的なnAChRが発現していることが明らかとなった。
 各種濃度のニコチン含有石灰化誘導培地で歯根膜細胞を培養したところ、石灰化関連遺伝子の発現が、ニコチン非存在下で培養した対照群と比較して有意に抑制された。
 次に、ニコチン含有石灰化誘導培地で歯根膜細胞を長期培養して、アリザリン染色による石灰化ノジュール形成能を検討した。その結果、ニコチン濃度依存的に歯根膜細胞の石灰化ノジュール形成が抑制された。
 喫煙後の末梢血液中に検出される低濃度のニコチン存在下でも、石灰化が抑制されることから、ニコチンは歯根膜細胞の硬組織誘導能を抑制する可能性が示唆された。
 またヒト由来の歯根膜細胞をCSE存在下で培養することにより、生存率の減少、コラーゲンマトリクスの収縮能の減弱、インテグリン発現量の変化を生じることが報告。
 歯根膜由来幹細胞(periodontal ligament-derived stem cells : PDLSC)は間葉系幹細胞マーカー(CD44、CD90、CD105、CD146、stro-1)が発現し、血球系(CD34)・単球系(CD14)・血小板/血管内皮細胞系(CD31)マーカーが発現していない細胞群である。
 第3大臼歯あるいは、矯正治療のため抜去された小臼歯より分離されたPDLSCの増殖能と骨分化能は、ニコチン存在下においてnAChRα7を介して抑制されるこっとの報告。
 喫煙者と非喫煙者の抜去歯いり分離されたPDLSCの性状を比較した報告によると、喫煙者のPDLSCは非喫煙者と比較して増殖能、遊走能、分化能が妨げられているとともに、miRNAのうち miR-1305、miR-18bの発現が顕著であった。なおmiRNAとはmicroRNAの略称であり、20~25塩基の小さな一本鎖RNAで、遺伝子発現を転写後レベルで制御するガイド分子として機能し、様々な生体機能を担っている。特にmiR-1305は細胞遊走や骨分化に関与するため、喫煙による歯根膜細胞の機能変化にはmiRNAが重要な役割を演じている可能性が考えられる。




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